Chromosomen im Schredder

12.01.2017 | News

Von:  Fabio Bergamin

Gerät ein bestimmtes menschliches Enzym ausser Kontrolle, schneidet es Chromosomen kurz und klein. Für Zellen ist das schädlich, zum Abtöten von Tumoren jedoch nützlich. ETH-Forschende konnten nun den zugrunde liegenden Mechanismus aufklären.

Chromosomen im Normalzustand und geschreddert.
Menschliche Chromosomen im Mikroskop. Auf dem linken Bild sind die Chromosomen intakt, das rechte Bild zeigt kleingeschnittene Chromosomen aus Zellen, in denen das Enzym MUS81 unkontrolliert aktiv war. (Bild: ETH Zürich / Jiradet Gloggnitzer)

Gut, besitzen unsere Zellen das Enzym MUS81. Es ist unter anderem in Notfällen im Einsatz, wenn sich Körperzellen nicht vervielfältigen können, weil sich die zelluläre DNA-Kopiermaschinerie in den Erbgut-Strängen verhakt und ins Stocken gerät. MUS81 arbeitet dann als Erbgut-Schere und hilft aus der Patsche: Das Enzym schneidet das DNA-Molekül nahe der Problemstelle durch und ermöglicht so, dass die Kopiermaschinerie wieder Tritt fasst und das Erbgut vor der Zellteilung verdoppeln kann.

«Damit das Enzym DNA nur dann schneidet, wenn das für Zellen nützlich ist, regulieren die Zellen seine Funktion sehr genau», erklärt Joao Matos, Professor am Institut für Biochemie der ETH Zürich. «Würde das Enzym wahllos DNA zerschneiden, wäre das für Zellen fatal», fügt Heike Duda, eine Doktorandin in Matos‘ Gruppe, hinzu.

Forschende dieser Gruppe haben nun bei menschlichen Zellen in Kultur die molekularen Details dieser Enzym-Regulierung entschlüsselt. In einer in der Fachzeitschrift «Developmental Cell» veröffentlichten Arbeit beschreiben sie, wie bestimmte Proteine die DNA-Schere aktivieren oder ihre Aktivität unterdrücken.

Klinische Studien besser verstehen

Ihre Untersuchungen förderten auch zutage, dass ein sich in klinischer Erprobung befindlicher Krebswirkstoff in die MUS81-Regulation eingreift. Es handelt sich dabei um den Wirkstoff MK-1775, entwickelt von japanischen Wissenschaftlern. Dass dieser Wirkstoff Krebszellen abzutöten vermag, ist bekannt. Derzeit laufen klinische Studien, die seinen Einsatz zur Therapie verschiedener Krebsarten untersuchen.

MK-1775 setzt ein Steuerprotein, welches den Zellzyklus reguliert, ausser Gefecht. Wie die ETH-Forschenden nun zeigen konnten, gerät dadurch MUS81 ausser Kontrolle und beginnt, ohne Unterlass Chromosomen zu zerschneiden – es schreddert den gesamten Chromosomensatz. In der Folge sterben die Zellen ab.

Die neuen Erkenntnisse zum Wirkmechanismus könnten laut den Forschenden helfen, die Ergebnisse der laufenden klinischen Studien besser zu verstehen und beispielsweise erklären, warum der Krebswirkstoff bei einigen Patienten besser wirkt als bei anderen.

Literaturhinweis

Duda H, Arter M, Gloggnitzer J, Teloni F, Wild P, Blanco MG, Altmeyer M, Matos J: A Mechanism for Controlled Breakage of Under-replicated Chromosomes during Mitosis. Developmental Cell 2016, 39: 1-16, doi: 10.1016/j.devcel.2016.11.017

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